Brian Howell博士

研究抽象

大脑发育是一种精细调控的现象, 分化波由此产生不同种类的神经元, 少突胶质细胞，最后, 星形胶质细胞. 最终这些细胞, 尤其是神经元, 组织成功能网络，接收, 整合和传递信息. 我的实验室研究的是分子信号如何调节神经元从起始点向目的地的迁移, 形成突触并整合到网络中. 我们的重点之一是研究Reelin信号通路如何影响不同神经元类别在大脑中进入刻板层的定位. Reelin, 分泌的配体, 通过聚集神经元受体ApoER2和VLDLR并激活src家族激酶，诱导细胞内对接蛋白Dab1的酪氨酸磷酸化. Dab1的酪氨酸磷酸化产生包括Nckβ分子的信号复合物, Crk, CrkL和PI3K. 这些复合物调节神经元迁移时的行为, 使它们能够分层. 我们已经证明，Reelin信号影响高尔基体向神经元树突的延伸和神经元极化的能力. 我们目前正在研究这些细胞行为如何影响由Reelin信号调节的神经元定位和其他神经元特性.

图1. Reln 是出生时海马体中高尔基体伸长和定向所必需的吗. 通过Ctip2免疫染色鉴定的海马神经元通常具有延长的grasp65阳性高尔基体，延伸到根尖树突. 相反，在纯合子中 Reln 突变动物的高尔基体在细胞核近端弯曲.

图2. Stk25是一种磷酸化Tau表型的基因修饰因子 Dab1 突变小鼠，影响神经元迁移. 与本构相反 Stk25 基因敲除，一个条件等位基因的急性失活 Stk25 绿色荧光蛋白-Cre在E14的表达.5引起E17明显的异常神经元迁移.5.

图3. 击倒的 Stk25 导致树突发生异常. Stk25 shRNA在E16海马中的表达.5导致顶端和基部树突之间的树突不对称减少.

We have recently exp和ed our focus to include genetic causes of autism spectrum disorder (ASD); specifically RELN 其中40多种突变已在ASD患者中被发现. 我们发现突变富集在Reelin亚重复结构域核心的Arg-X-Arg基序中. 配对精氨酸残基的函数是未知的. 因此, 我们正在努力解决Reelin生物合成和信号传导中该基序突变的后果，最终目标是确定它们如何导致ASD.

选定的出版物

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